低氧适应（精选四篇）

2025-04-21 10:47:13

低氧适应（精选四篇）

低氧适应篇1

1.1 有测试表明, 大气氧含量随海拔高度升高而降低, 海拔5 000 m的大气氧含量仅为海平面地区的53%。平原哺乳动物进入高原时常表现为呼吸、脉搏、心跳都相应增加, 以满足机体对氧的需求。

1.2 高原低氧对哺乳动物较显著的影响是引起肺动脉压力升高, 右心室压力负荷增大, 导致右心肥厚, 发生高原性心脏病或“兽胸病”。在人类, 严重者可出现高原肺水肿和高原脑水肿等重度高原病。

1.3 肺动脉压力升高引起的右心肥厚可累及室上嵴和室间隔右侧上部, 到后期肥厚严重时, 发展到心体和心尖部。其中, 室上嵴和右心室壁的厚度及右心室壁重与室间隔加左心室壁重之比值 (R/L+S值) 是诊断右心室肥厚或肥大敏感的可靠指标。

1.4 肺动脉高压引起的右心肥厚导致心脏电生理活动的特殊规律, 即QRS空间向量多数指向右后 (下或上) , 表现为Ⅰ、Ⅱ型;少数位于右前 (下或上) , 表现为Ⅳ、Ⅴ型, 中间呈过渡型。

2 哺乳动物对高原低氧适应的生理机制

2.1 低氧适应的肺动脉结构特征

在低氧环境下, 受肺泡气低氧刺激引起肺小动脉平滑肌收缩, 导致肺血管阻力增大和肺动脉压力升高。肺动脉压力升高是机体对低氧的一种重要适应方式, 保证在低氧环境中肺血流的充分灌注, 改善通气/灌注比率, 减低肺泡——动脉氧阶差, 提高血氧含量。肺血管平滑肌的持续性收缩导致肺动脉树末端大量肌化而引起肺动脉压力持续性升高。在急进较高海拔高原时, 快速和较高强度的低氧刺激可引起肺动脉平滑肌痉挛性收缩, 肺动脉压力在短期内升高。研究表明, 在低氧环境下, 动物红细胞增多及肺血容量增加, 在肺动脉压力升高方面所起的作用处于次要地位。缺氧可使细胞膜Ca2+通透性增加, K+电导降低和膜电位下降, 产生Ca2+依赖性动作电位, 导致肺血管张力增加和肺血管收缩;缺氧还能改变平滑肌细胞内的能量代谢, 抑制氧化磷酸化和三羧酸循环, 降低磷酸势能, 同样引起肺血管收缩。

2.2 低氧适应的心肺特征

平原哺乳动物在高原出现缺氧反应后, 其发展有两种可能:一种是初期表现食欲减退, 嗜睡, 呼吸心跳加快等现象, 但经过一定时间的适应 (人约需1周至半年) , 这些现象可能消失, 出现一定程度的肺动脉压力升高或“右心肥厚”, 临床上不表现任何症状, 仍属健康动物或健康人。升高的肺动脉压为生理性肺动脉高压, “右心肥厚”是具有生理代偿意义的心脏改变, 都是一种生理适应机制。在海拔2 900 m地区生息的柴达木黄牛属蒙古黄牛类, 约于公元310年引入柴达木, 并已取得较好适应, 但其肺动脉压和 (R/L+S) 值仍然显著高于牦牛和藏羊两种高原世居哺乳动物。柴达木黄牛在肺动脉压和 (R/L+S) 值方面所表现出的变化, 是一种生理适应性变化。另一种是经过一段时间适应, 肺动脉压升高仍较明显, 右心肥厚 (肥大) 加剧, 常伴有红细胞数增多、动脉氧分压和氧饱合度下降, 直至出现心功能减弱, 甚至右心衰竭, 表现为“兽胸病”。在人, 还伴有头昏、发绀、体力下降等临床症状。此时的肺动脉压升高为病理性肺动脉高压。有研究表明, 西藏从低海拔地区引种至海拔3 800 m某农场的西门塔尔牛在半年内死亡了5头, 占引种总数的33%, 三河牛病死率达20%, 荷兰牛适应性更差, 病死率高达78%;引入海拔3 000 m地区的种畜, 虽没有近期死亡, 但其生产力水平明显下降。不同品种的平原动物进入高原, 对低氧敏感性 (或耐受性) 表现出一定的差异, 对低氧敏感的种间差异主要取决于先天存在于肺血管管壁上的平滑肌含量, 平滑肌含量越多, 对低氧越敏感。在牛、绵羊、狗、猪、兔子、大鼠和豚鼠7种平原动物中, 以牛和猪为低氧最敏感动物, 大鼠和兔子为低氧中度敏感动物, 绵羊、豚鼠和狗为低氧轻度敏感动物, 其中狗最不敏感。

2.3 低氧适应的其它方面特征

藏猪、牦牛、藏羊、藏山羊、高原鼠兔、驼羊和骆马等高原哺乳动物世居于海拔3 000~6 000 m或更高的高原上, 它们经长期的自然选择, 在生理、生化和形态学上已获得适应高原低氧的稳定遗传学特性, 没有肺动脉高压和右心肥厚, 对高原低氧有着良好的适应性。研究表明, 高原哺乳动物有着不同的对低氧适应的生理生化及形态学特点, 驼羊和骆马表现有较高的血红蛋白氧亲合力, 氧解离曲线明显左移, 红细胞体积小, 血球压积低等生理学特点。牦牛、藏羊和藏山羊表现有红细胞数目多, 红细胞比容和血红蛋白的含量较高等生理学特点, 以及具有强大的左心和右心, 肺血管平滑肌含量较少 (藏羊) , 肺动脉壁薄, 肺小动脉无肌性中层 (牦牛) , 肺泡数目多, 体积小, 单位面积内肺血管数目较多, 肺血管壁和肺泡膈内弹性纤维含量较多等形态学特点。高原鼠兔表现有体循环高压, 血红蛋白、红细胞数和红细胞压积不高等生理学特点, 以及心肺组织内毛细血管丰富, 心肺毛细血管内皮细胞中含大量微饮泡, 肺泡膈的毛细血管壁薄, 为开窗型内皮等形态学特点。

3 哺乳动物对高原低氧适应的分子机制

3.1 血红蛋白 (Hb) 含量增加

血红蛋白 (Hb) 在高氧分压下与氧结合、低氧分压下与氧解离, 为动物机体提供能量代谢所需的氧。高原哺乳动物在低氧环境主要是通过提高血液中Hb含量来适应低氧环境。江家椿等1991年研究表明, 生活在西藏藏北高原的 (海拔4 500 m) 牦牛血红蛋白含量明显高于藏南河谷林芝地区 (海拔3 000 m) 的牦牛, 另外, 在那曲牦牛中发现了变异的血红蛋白 (A3) , 说明高原动物通过提高Hb含量和适应性变异从分子水平上适应了高原低氧环境。

3.2 肌红蛋白 (Mb) 含量增加

肌红蛋白 (Mb) 是存在于哺乳动物心肌和骨骼肌等红肌中的一种蛋白质。它与Hb的亚基在氨基酸顺序上有明显的同源性, 它们的构象和功能也十分相似。在相同氧分压下, Mb推动的氧量约为Hb推动氧量的6倍, 线粒体由此获得大量的氧。高原动物肌肉内肌红蛋白含量明显高于平原动物。

3.3 舒血管因子 (EDRF) 含量增加

高原哺乳动物对低氧的适应也表现在组织毛细血管持久性舒张, 减小外周阻力, 加速血液循环, 改善组织获氧。高原哺乳动物机体在低氧诱导下组织细胞中EDRF合成酶活性提高, 后来证实EDRF就是NO, NO合成量增加, NO释放到细胞外活化可溶性含血红素的鸟苷酸环化酶, 使血管平滑肌和血小板中c GMP增加, 促使血管平滑肌松弛。

3.4 内皮生长因子 (VEGF) 含量增加

高原哺乳动物心肌和骨骼肌的肌纤维之间有着高密度的毛细血管网。组织中毛细血管的增加缩短了毛细血管和组织细胞间气体弥散的距离, 并增加了氧从血液到组织细胞的弥散界面, 使组织细胞更容易得到能量代谢所需的氧。高原低氧诱导哺乳动物细胞内皮生长因子 (VEGF) 含量增加, VEGF作用于血管内皮细胞, 使血管内皮细胞增殖, 促进新生血管形成, 改善微循环并增加血管的通透性, 从而使高原哺乳动物对低氧的适应能力大大加强。

3.5 细胞内呼吸的适应

细胞内呼吸是生物体内ATP的主要来源。线粒体是细胞内呼吸的重要场所, 组成线粒体呼吸链的酶位于线粒体内膜上。高原哺乳动物对低氧的适应性还表现在呼吸链酶学特征和线粒体结构、大小、数目的变化上。低氧导致线粒体氧化能力提高, 当大鼠急性暴露于海拔8 000~10 000 m时, 心脏和肝脏线粒体呼吸率增加2倍, 高原牛心线粒体比平原牛心线粒体的氧摄取量大。说明高原牛心肌线粒体的数目增多, 心肌线粒体的有效活动面积增加。呼吸链上的琥珀酸脱氢酶活性在高海拔低氧时明显升高, 平原动物暴露在低氧环境下时, 该酶活性也升高。高山豚鼠心肌的辅酶I和辅酶Ⅱ活性均比平原豚鼠高。细胞色素氧化酶活性在高原牛心线粒体和高原豚鼠骨骼肌线粒体中稍有升高。

3.6 细胞代谢适应

高原哺乳动物在细胞代谢方面对低氧的适应主要是三羧酸循环中有关酶活性加强, 对无氧酵解的依赖性降低, 脂肪代谢旺盛。三羧酸循环中柠檬酸合成酶、羟酰辅酶A脱氢酶活性在高山鹿 (海拔6 000 m) 、美洲驼和羊驼等的心肌中比平原牛的高, 表明高原哺乳动物的有氧代谢增强。近年来国内外研究表明, 低氧适应的哺乳动物其脑、骨骼肌等组织中的琥珀酸含量增加, 被血液运送到肺脏, 在肺上被氧化成延胡索乙酸后再进入第二次三羧酸循环, 说明低氧条件下某些代谢物可作为细胞厌氧时的燃料。随着海拔升高, 红细胞内酶系统发生一定变化, 处在海拔4 300 m的人红细胞LDH3的百分含量明显高于处在海拔2 300 m的人。无论是人或哺乳动物从平原进入高原, 其组织和血液中的乳酸浓度升高, 表现出低氧条件无氧酵解作用的增强。高原人在运动时血中乳酸的堆积低于平原人, 高原羊驼左心室肌的乳酸脱氢酶活性比平原牛明显低, 表明高原人和高原哺乳动物对无氧酵解的依赖性降低。另外有研究还发现, 当平原大鼠、豚鼠暴露在高海拔环境中时, 心脏和肝脏的脂肪酸氧化能力受损, 三磷酸甘油堆积。而在我国青藏高原上生活的高原鼠兔和美洲高山驼科动物都表现出旺盛的脂肪代谢。

4 研究前景

脑低氧预适应及其机制篇2

低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)是一种随着细胞内氧浓度

变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位HIF-1α和结构亚单位HI

F-1β组成的异二聚体，具有DNA结合活性。HIF-1对低氧诱导基因，如促红细胞生

成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。Bergeron等[6]通过对

新生大鼠脑低氧(8%O2)预处理3h发现，低氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β

的表达水平。大鼠腹腔内注射HIF-1诱导剂氯化钴(CoCl2，60mg/kg)和去铁铵(de

sferrioxamine，DFX，200mg/kg)后1~3h，HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。

低氧适应篇3

摘要：目的：选取EPAS1基因序列第1内含子序列上rs13419896 G/A单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism， SNP）位点，研究其与HiHiLo低氧训练后生理表型指标关联性，探寻预测低氧训练效果的遗传学标记。方法：选取35名北方汉族健康受试者（平均年龄19.54±2.55岁，平均身高177.94±4.27 cm，平均体重68.07±5.579 kg）在模拟海拔2 500 m高度（低氧环境O2浓度为15.4%）进行4 周高住-高练-低训（living high-exercise high-training low， HiHiLo）。采用关联研究方法（Association-Study），运用聚合酶链反应和基因测序实验技术分析EPAS1基因SNP rs13419896位点，研究该位点与4周HiHiLo低氧训练后最大摄氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）、血红蛋白（hemoglobin， Hb）、红细胞数（red blood cell， RBC）等生理表型指标变化的关联性。结果：1）EPAS1基因SNP rs13419896位点中GG、GA、AA基因型频率分别为40%、51.43%和8.57%，符合Hardy-weinberg遗传平衡定律（x2=0.70，P=0.40）。2）4周低氧训练后，EPAS1基因SNPrs13419896基因型组间ΔVO2max、ΔrVO2max、ΔRBC及ΔHb均无显著性差异。合并AA（AA基因型只有3例）与GA基因型统计发现，GA基因型受试者经4周低氧训练后，VO2max绝对值、相对值增长幅度有好于GG基因型趋势（76.17±245.31 ml/min vs -5.29±276.42 ml/min，P=0.09；1.22±3.37 ml/min·kg vs 0.13±4.18 ml/min·kg，P=0.09）。结论：平原人群4周 HiHiLo低氧训练后，EPAS1基因第1内含子序列上SNP rs13419896多态位点与VO2max指标变化可能存在着一定关联性。

关键词：内皮PAS结构；域蛋白1；高住-高练-低训；单核苷酸多态性

中图分类号：G804.7 文献标识码：A 文章编号：1006-2076（2015）01-0075-05

Abstract：Objective： This paper researched association between a single nucleotide polymorphisms rs13419896 （SNP rs13419896） in EPAS1 gene and physiological phenotype parameters response to hypoxia training. Methods： 35 healthy subjects completed 4 weeks living high-exercise high

低氧训练作为提高耐力项目运动员运动能力的手段一直是体育界的研究热点。近十几年来，低氧训练的有效性已被国内外学者所认同。但由于个体对低氧环境适应的生理反应差异性，会产生不同的低氧训练适应效果[1]。Friedmann B等的研究证实，低氧训练后运动员红细胞生成增多存在显著的个体间差异[2]。大量研究表明，由于低氧训练适应的生理反应差异性，会导致个体低氧训练效果的差异性，且产生不同低氧训练效果差异性与遗传学因素有着密切关联[3-5]。SCIENCE杂志2010年报道，人类对低氧环境适应与遗传因素有着高度紧密关联[6]。

内皮PAS结构域蛋白1（endothelial PAS domain protein 1， EPAS1）又称低氧诱导因子-2α（hypoxia inducible factor-2α， HIF2α）。EPAS1在哺乳动物各种组织的内皮细胞中广泛表达，是慢性缺氧过程中的关键调节因子[7-8]。低氧环境下，机体内EPAS1蛋白的稳定性、表达量明显增加[9]，并通过识别靶基因，如促红细胞生成素基因（erythropoietin， EPO）、血管内皮生长因子基因（vascular endothelial growth factor， VEGF）、血管内皮生长因子受体基因（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）、乳酸脱氢酶基因-A（lactate dehydrogenase-A， LDHA）的核心序列5`-TACGTGCT-3`与低氧反应元件（hypoxia reaction element， HRE）结合，诱导靶基因的转录，介导细胞对缺氧应答，在蛋白水平发挥其低氧适应的调节作用[10]。Yi 等在研究影响藏族与汉族人群低氧适应遗传因素差异中发现，众多低氧反应基因频率都有差异，其中EPAS1 差别最大，并提示EPAS1 参与了藏族的高原低氧适应过程[11]。同时，Beall 等采用Illumina Veracode 平台以及610-Quad SNP 分型芯片分析藏族基因组SNP 变化情况发现，与藏族低氧适应相关联的EPAS1基因多态位点大多位于该基因的内含子序列上，最远的SNP 位点位于基因下游235kb 处[12]。

鉴于此，本研究选取EPAS1基因第1内含子序列上一重要单核苷酸多态位点（single nucleotide polymorphism， SNP）rs13419896[13]，研究其与4周高住-高训-低氧（Living high-exercise high-training low， HiHiLo）低氧训练后生理表型指标变化的关联性，探究影响低氧训练期间生理表型指标敏感变化的遗传学标记。

1 研究方法

1.1 受试对象

本研究选取35名健康受试者（男性23名，女性12名），平均年龄19.54±2.55岁，平均身高177.94±4.27 cm，平均体重68.07±5.579 kg，均系中国北方汉族健康人群，无低氧暴露经历。

1.2 研究方案

所有受试者进行4周高住-高训-低氧（Living high-exercise high-training low， HiHiLo）方案。具体包括：每天在氧浓度为15.4%常压低氧环境（相当于海拔2 500 m高度，低氧制造设备：Hypoxic Tent System TM”和“CAT Hatch TM”，美国）休息和睡眠，低氧暴露时间≥10 h/天（pm 8：00-am 6：00），白天在海拔50 m的常氧环境下生活、训练，并且在低氧实验期间，每周进行3次、每次30分钟的低氧环境下蹬功率自行车定量负荷运动（以基础70%VO.2max强度为运动负荷，功率自行车转速为60转/分）。

生理表型指标测试：低氧实验前后分别进行1次最大摄氧量（maximal oxygen uptake，VO.2max）、血象指标（hematological parameters）、低氧定量负荷实验下血氧饱和度（oxygen saturation， SpO.2）的测试。VO.2max测试采用递增负荷实验进行（MedGraphicsVO.2000便携式气体代谢分析仪，美国），起始负荷60 W，功率车转速为60 RPM，每3分钟递增30 W，直至力竭，VO.2max判定标准以心率超过180 b/min，呼吸商超过1.1，VO.2不再增加，受试者不能保持蹬车频率等因素综合确定；血象指标测试要求受试者晨起后，空腹取静脉血0.5 ml，采用BECKMAN STKS型全自动血细胞分析仪（日本）进行测试分析，主要包括红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）等。

基因多态性分析：取静脉血2 ml，2% EDTA抗凝，用promega公司全血总DNA提取专用试剂盒提取受试者DNA。EPAS1基因内含子序列上SNP rs13419896多态性分析，依据人类EPAS1基因序列，用Primer 5. 0设计引物，引物由上海生工生物工程有限公司合成，上引物：5CTTCAGAGCAAATCAGAGGT 3，下引物：5CTCGCACCCAGATGACA 3。该位点应用LifePro Thermal Cycler PCR仪（中国）进行扩增（20μLPCR反应体系扩增，包括：10×PCR 2μL， 25 mM MgCl2 1.2 μL，dNTP各10 mM 1μL，上、下引物各10 pmol 0.5 μL，Taq酶2U，模板100 ng。各种药品均为上海生工产品。扩增方案是：（1）94℃预变性5 min；（2）94 °C变性40 s，50°C退火40 s，72°C延伸40 s，35个循环；（3）72°C延伸10 min。扩增产物为460 bp 片段。扩增PCR产物由上海生工公司测序，进行基因分型。

1.3 数据处理

数据统计学处理采用SPSS 11.5软件统计包（SPSS software for Windows 11.5 package）完成，所有数据以[AKX-]±SD表示。采用卡方检验（chi-square test）验证受试者人群的基因型频率是否符合Hardy-weinberg遗传平衡定律；低氧训练前后生理指标数据先用K-S检验是否符合正态分布，如符合进行下面统计学处理：低氧训练前基因型之间的生理指标差异，采用单因素方差分析处理，基因型之间生理指标的变化量采用协方差处理，以低氧训练前的初始值作为协变量进行分析。显著水平设为P<0.05。

2 结果

2.1 EPAS1基因SNPrs13419896分析

EPAS1基因内含子序列上SNPrs13419896位点分析结果见表1、图1。SNPrs13419896位点中GG、GA、AA基因型频率分别为40%、51.43%和8.57%，其中G、A等位基因频率分别为65.71%、34.29%； SNPrs13419896经卡方检验（x2=0.70，P=0.40），符合Hardy-weinberg遗传平衡定律，表明所选人群具有群体代表性。

2.2 EPAS1基因SNPrs13419896与VO2max和血象指标关联结果

低氧训练前，EPAS1基因SNPrs13419896多态位点各基因型组间的生理表型指标VO.2max、rVO.2max、RBC及Hb 经单因素方差分析显示无统计学显著性差异（表2）。

4周低氧训练后，EPAS1基因SNPrs13419896的各基因型组间与生理表型指标变化量分析结果见表2。结果显示，SNPrs13419896基因型组间ΔVO.2max、ΔrVO.2max、ΔRBC及ΔHb均无显著性差异。鉴于AA基因型只有3例，故将此基因型与其性质相近GA基因型合并后统计发现（见图2），GA基因型受试者经4周低氧训练后，VO2max绝对值、相对值增长幅度有好于GG基因型趋势（76.17±245.31 ml/min vs -5.29±276.42 ml/min，P=0.09；1.22±3.37 ml/min·kg vs 0.13±4.18 ml/min·kg，P=0.09）。

3 讨论

EPAS1是HIF家族一重要成员，对哺乳动物低氧适应过程中发挥着重要调节作用。人类EPAS1基因全长约120 kb，位于第2号染色体（2p16-21），包含15 个外显子和14 个内含子，cDNA 开放阅读框2607 bp，编码869个氨基酸，约为96.5 kD。本研究选取该基因序列第1内含子上SNPrs13419896位点研究其与低氧训练过程中生理适应效果关联性。

从本研究对SNPrs13419896位点分析发现，GG、GA、AA基因型频率分别为40%、51.43%和8.57%，即AA基因型较少（仅为3例），这与NCBI的SNP数据库中汉族人群基因型分布频率基本一致。EPAS1基因SNPrs13419896的研究对于揭示人类适应低氧环境的遗传因素是非常重要的。已有研究证实，低氧适应良好的夏尔巴和中国藏族人群，通过长期进化，其EPAS1基因SNPrs13419896中A等位基因频率分别为77.2%和79%，明显高于欧洲人群（0.009%）、日本人（33.6%）和中国北方汉族人群（30.3%）[13]，柯金坤等研究显示，对低氧环境适应能力越好的藏族人群，SNPrs13419896位点中AA基因型、A等位基因频率越高[14]。提示我们，是否具有SNPrs13419896位点A等位基因的平原人群进行低氧训练后会产生较好的生理适应效果呢，值得研究。

本研究通过平原人群4周低氧训练后生理表型指标变化与EPAS1基因SNPrs13419896关联研究并未发现SNPrs13419896各基因型试者低氧训练后VO.2max、RBC及Hb变化差异性，但通过合并性质相近的AA基因型（AA基因型例数仅为3例）和GA基因型进一步分析低氧训练后基因型组间生理表型指标变化发现，GA基因型受试者低氧训练后，VO.2max绝对值、相对值与训练前相比分别提高2.2%和2.4%，而GG基因型受试者低氧训练后，VO.2max绝对值降低0.2%，相对值仅提高0.3%，GA基因型受试者低氧训练后，在VO.2max改善程度表现出优于GG基因型的趋势，但在Hb和RBC指标变化上未发现基因型组间差异性。从EPAS1生物学功能分析，低氧环境下，EPAS1蛋白结构上的氧依赖降解区（oxygen dependent degradation， ODD）不能被脯氨酸羟化酶识别并羟化，使其不能与VHL泛素2蛋白酶复合体结合，导致EPAS1经蛋白水解酶而降解的途径被抑制，从而使EPAS1蛋白稳定增强、含量增加，充分发挥其诱导靶基因转录表达及其生物学功能[15]。EPAS1通过识别靶基因核心序列5-TACGTGCT-3与其HRE结合，诱导靶基因的转录。在EPAS1众多靶基因中，其对VEGF及血管内皮生长因子受体的转录调节尤为明显。研究发现，与HIF-1α相比，EPAS1（HIF-2α）与VEGF的结合更容易，同时在表达丰富的血管内皮中，与VEGF 的表达非常一致[16]，同时，通过诱导表达其他一系列与血管生成相关的基因，如VEGF受体（Flk-1 ）以及Dll4 和Notch 信号途径，诱导血管生成，并发挥着对血管的稳定和正常功能的作用[17]。当平原人群进入低氧环境中，EPAS1在骨骼肌中的表达量同样明显提高[18]。由此推测平原人进行低氧训练过程中，SNPrs13419896位点的GA基因型或携带A等位基因受试者骨骼肌中EPAS1表达量较多，从而促进骨骼肌毛细血管增生，增加了骨骼肌细胞氧的运输量，导致VO2max明显改善。

此外，从EPAS1基因SNPrs13419896位点与红细胞生成关联研究发现[19]，高原红细胞增多症人群和高原健康人群间SNPrs13419896位点基因型、等位基因频率无显著性差异，提示，该位点可能与低氧环境适应过程中血象指标改善无明显关联，这与本研究结果是一致的。

4 结论

平原人群4周 HiHiLo低氧训练后，EPAS1基因第1内含子序列上SNPrs13419896多态位点与VO.2max指标变化可能存在着一定关联性，表现为A等位基因携带者具有一定优势；该位点与血象指标变化无关联。

参考文献：

[1]Suzuki K， Kizaki T， Hitomi Y，et al.Genetic variation in hypoxia-inducible factor 1alpha and its possible association with high altitude adaptation in Sherpas [J]. Med Hypotheses， 2003， 61（3）： 385-389.

[2]Friedmann B， Frese F， Menold E，et al.Individual variation in the erythropoietic response to altitude training in elite junior swimmers [J]. Br J Sports Med， 2005， 39（3）： 148-153.

[3]刘海平，胡扬. 低氧诱导因子-1α基因C958G多态性与个体低氧训练效果的关联性研究[J]. 体育科学，2007， 27（2）： 38-41，93.

[4]刘海平，胡扬. HIF-1α和eNOS基因多态性与个体低氧训练效果的关联性研究[J]. 中国应用生理学杂志， 2006，22（4）： 434-438.

[5]周多奇，龚莉，胡扬，等. HiHiLo对心功能的影响与ACE基因I/D多态性的关联研究[J]. 体育科学，2011， 31（11）： 52

-55，76.

[6]Simonson TS， Yang Y， Huff CD，et al.Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet [J]. Science， 2010， 329（5987）： 72-75.

[7]Tian H， McKnight SL， Russell DW. Endothelial PAS domain protein 1 （EPAS1）， a transcription factor selectively expressed in endothelial cells [J]. Genes Dev， 1997， 11（1）： 72-82.

[8]Holmquist-Mengelbier L， Fredlund E， Lofstedt T，et al.Recruitment of HIF-1alpha and HIF-2alpha to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma： HIF-2alpha promotes an aggressive phenotype [J]. Cancer Cell， 2006， 10（5）： 413-423.

[9]陈伟. 一种新的转录因子——EPAS1[J]. 生理科学进展， 2000， 31（4）： 334-336.

[10]Asikainen TM， Ahmad A， Schneider BK，et al.Stimulation of HIF-1alpha， HIF-2alpha， and VEGF by prolyl 4-hydroxylase inhibition in human lung endothelial and epithelial cells [J]. Free Radic Biol Med， 2005， 38（8）： 1002-1013.

[11]Yi X， Liang Y， Huerta-Sanchez E，et al.Sequencing of 50 human exomes reveals adaptation to high altitude [J]. Science， 2010， 329（5987）： 75-78.

[12]Beall CM， Cavalleri GL， Deng L，et al.Natural selection on EPAS1 （HIF2alpha） associated with low hemoglobin concentration in Tibetan highlanders [J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010， 107（25）： 11459-11464.

[13]Hanaoka M， Droma Y， Basnyat B，et al.Genetic variants in EPAS1 contribute to adaptation to high-altitude hypoxia in Sherpas [J]. PLoS One， 2012， 7（12）： e50566.

[14]柯金坤，姚宇峰，刘舒媛，等. 不同海拔高度低氧环境差异对EPAS1基因多态性的影响[J]. 中华医学遗传学杂志， 2011， 28（5）： 583-588.

[15]Hu CJ， Wang LY， Chodosh LA，et al.Differential roles of hypoxia-inducible factor 1alpha （HIF-1alpha） and HIF-2alpha in hypoxic gene regulation [J]. Mol Cell Biol， 2003， 23（24）： 9361-9374.

[16]Aprelikova O， Wood M， Tackett S，et al.Role of ETS transcription factors in the hypoxia-inducible factor-2 target gene selection [J]. Cancer Res， 2006， 66（11）： 5641-5647.

[17]Skuli N， Majmundar AJ， Krock BL，et al.Endothelial HIF-2alpha regulates murine pathological angiogenesis and revascularization processes [J]. J Clin Invest， 2012， 122（4）： 1427-1443.

[18]Morita M， Ohneda O， Yamashita T，et al.HLF/HIF-2alpha is a key factor in retinopathy of prematurity in association with erythropoietin [J]. EMBO J， 2003， 22（5）： 1134-1146.